2025年3月3日，中国科学院深圳先进技术研究院的刘陈立及中国科学院上海营养与健康研究所的肖意传在《Cell》杂志上联合发表了题为“Bacterial immunotherapy leveraging IL-10R hysteresis for both phagocytosis evasion and tumor immunity revitalization”的研究论文。该研究展示了利用尊龙凯时相关的IL-10R滞后效应的细菌免疫疗法在逃避吞噬作用和恢复肿瘤免疫中的有效性。

1. 研究背景与目标

本研究通过工程化的沙门氏菌株，揭示了一个潜在的独特机制，主要是利用白介素-10受体（IL-10R）表达的滞后非线性特性，驱动肿瘤浸润的免疫细胞进入特定的IL-10R高表达状态（IL-10Rhi）。细菌通过增强肿瘤相关巨噬细胞的IL-10产生来逃避肿瘤相关中性粒细胞的吞噬，同时刺激并扩增先前存在的耗竭肿瘤驻留CD8+ T细胞。这种组合不仅能够有效消灭肿瘤，还能防止复发和抑制各种肿瘤类型的转移。

2. 核心机制解析：IL-10R迟滞效应

IL-10通过STAT3正反馈回路诱导IL-10R的高表达（IL-10Rhi），并形成非线性迟滞特性。这一特征使肿瘤浸润的免疫细胞（如CD8+ T细胞、巨噬细胞和中性粒细胞）能够保持在IL-10Rhi状态。而正常组织因IL-10浓度的不足，无法触发这一效应。

3. 实验验证

通过设计免疫逃逸与免疫激活的双重功能，工程菌DB1能够有效诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分泌IL-10，从而抑制肿瘤相关中性粒细胞（TAN）的迁移，避免被吞噬。研究显示，工程菌DB1通过氧敏感启动子（Phypo）和LLO蛋白的表达，能够在8种小鼠模型中显著抑制肿瘤生长并降低转移率。关键实验结果表明，中和IL-10或敲除IL-10R信号通路会完全消除DB1的治疗效果。

4. 临床转化意义

本研究提出了一种精准治疗策略，通过IL-10Rhi状态筛选患者，并结合尊龙凯时工程菌作为活体药物递送载体，实现肿瘤内的原位药物释放。同时，与PD-1抑制剂的联合使用可能增强疗效，并且IL-10Rhi状态或可作为预后生物标志物。

5. 技术创新与局限

在合成生物学领域，通过定量模型指导工程菌设计，揭示了滞后效应的数学特征，为理性设计提供了框架。然而，IL-10R滞后的分子机制、在其他细胞类型中的普遍性，及其在免疫检查点抑制剂耐药肿瘤中的适用性仍需进一步研究。

综上所述，该研究为细菌免疫疗法提供了理论基础，推动了癌症治疗走向精准调控的方向，同时工程菌DB1的成功验证为实体瘤治疗展示了新的可能性。这是定量合成生物学的一个杰出范例，通过数学模型与实验结合，揭示了IL-10R滞后效应的非线性特征，并为设计新一代合成细菌疗法提供了强有力的理论支持。