**题目：CASC8通过c-Myc-GLUT1轴激活磷酸戊糖途径以抑制胰腺导管腺癌中的双硫死亡**

杂志：Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 影响因子：12.8 发表时间：2025年1月27日

研究背景：胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高度侵袭性的消化道恶性肿瘤，尽管只占所有癌症的3%，但已成为美国癌症相关死亡的第三大原因。在PDAC的应激条件下，各种程序性细胞死亡（如铁死亡和坏死性凋亡）发挥着重要作用。双硫死亡作为一种代谢相关的程序性细胞死亡，在PDAC中的作用及其调控机制仍待深入探讨。此外，长链非编码RNA（lncRNA）CASC8在PDAC代谢及双硫死亡中的功能也亟需阐明。

研究思路：通过分析TCGA和GTEx数据库中的PDAC样本基因表达数据，我们鉴定出双硫死亡相关基因（DRGs）及lncRNA（DRLs），并构建风险模型以发现CASC8的高表达与PDAC的不良预后相关。接着，通过细胞实验和动物模型研究其对PDAC细胞增殖、迁移及双硫死亡的影响，结合转录组测序、代谢组测序和RNA免疫沉淀技术，揭示CASC8通过与c-Myc结合增强其稳定性，从而激活磷酸戊糖途径并降低NADP⁺/NADPH比值，进而抑制双硫死亡的分子机制。

研究结果：以往的研究归纳总结了24个双硫死亡相关基因，分析TCGA-PAAD和GTEx数据发现，多数DRGs在PDAC中呈高表达且突变率较低，其中ACTN4和TLN1的拷贝数扩增最为显著，而CAPZB和NUDFA11则表现出拷贝数缺失。此外，有11个基因与PDAC预后存在关联。针对PDAC细胞系SLC7A11表达的评估显示，当细胞缺乏葡萄糖时，PI阳性细胞的比例显著增加，而还原剂DTT和TCEP可逆转这一现象，这提示双硫死亡可能促进PDAC的进展。

CASC8的作用：研究表明，在葡萄糖缺乏的环境下，CASC8的敲低增加了PI阳性死亡细胞的数量，而其过表达则有效减少这些细胞。此外，CASC8敲低细胞中观察到F-肌动蛋白收缩等双硫死亡的形态学特征，表明CASC8在调控PDAC细胞双硫死亡中发挥了重要作用。

关于CASC8与c-Myc的关系：为探讨CASC8在体内对双硫死亡的影响，我们使用慢病毒短发夹RNA（shRNA）构建稳定的CASC8敲低PDAC细胞。通过异种移植肿瘤模型显示，注射sh-CASC8细胞的小鼠表现出显著降低的肿瘤负荷，这可能与CASC8和体内葡萄糖代谢之间存在潜在联系有关。Ki-67、CASC8、TUNEL等免疫组化检测验证了CASC8在肿瘤发育中的重要角色。

调控机制的进一步探讨：RNA-seq分析及GO、KEGG和GSEA分析表明，CASC8的敲低显著影响了糖酵解及磷酸戊糖途径相关基因的表达。此外，CASC8通过与c-Myc相互作用调节其蛋白稳定性；当CASC8表达增加时，c-Myc蛋白水平显著上升，而CASC8的敲低则导致c-Myc水平降低。通过一系列实验，我们确认CASC8能够促进c-Myc的稳定性，并激活其下游效应分子。

结论：本研究明确了胰腺导管腺癌中存在的双硫化物应激反应，并揭示了CASC8的高表达与PDAC不良预后的关系。CASC8通过与c-Myc结合，提高其稳定性，激活磷酸戊糖途径，降低NADP⁺/NADPH比值，从而抑制双硫死亡，并促进PDAC的进展。这项研究为胰腺导管腺癌的治疗提供了新的思路和潜在靶点。

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